O núcleo inicial da povoação surgiu no fim do século XVII ao redor das roças de Bento Rodrigues Caldeira, com o nome de Porto de Guayapacaré. Em 1705, tornou-se Nossa Senhora da Piedade após a construção da capela da cidade à Santa de mesmo nome feita com doações de Bento Rodrigues Caldeira, João Bosco de Almeida e Pedro da Costa Colaço. Tornou-se freguesia em 1718 e foi elevada à categoria de Vila em 14 de novembro de 1788, com o nome de Lorena por decreto do Capitão-General Bernardo José de Lorena, então governador de São Paulo. A Vila de 1788 tornou-se cidade em 1856. Na década anterior havia tomado parte, ao lado de Silveiras, na Revolução Liberal de 1842, dominada pelo Duque de Caxias. Passara, então, a pertencer à província do Rio de Janeiro, castigo que durou pouco tempo, pois já no ano seguinte voltou à província de São Paulo.
Lorena, por sua vez, vinte e oito anos depois de criado seu município, sofreu seu primeiro desmembramento: em 1816, Areias se emancipava, levando consigo todas as terras hoje pertencentes a Areias, Bananal, Silveiras, Queluz, São José do Barreiro e Lavrinhas, num total de 2487 km², ou seja, uma área correspondente a dois terços da área original do município lorenense. E daquilo que então lhe restou, Lorena ainda veio a perder, mais tarde, Cruzeiro, em 1871; Cachoeira Paulista em 1880 e Piquete em 1891.
O povoado nasceu como ponto de apoio das expedições bandeirantes que iam a Minas Gerais à procura de ouro. No século XIX. Em 1937 a cidade torna-se sede de bispado, com a criação da diocese de Lorena, que abrange 11 municípios: os dez em que se dividiu o originário e mais o de Cunha.
Lorena desenvolveu-se com a cultura de cana-de-açúcar e do café. Atualmente a principal atividade econômica do município é a pecuária, especialmente a leiteira.
Origem do Nome
Lorena, assim como muitas outras cidades do Vale do Paraiba, chamou-se inicialmente "Hepacaré’, nome tupi-guarani que, segundo Teodoro Sampaio, quer dizer "braço ou seio da lagoa torta", em virtude de um braço do rio Paraiba ali existente na época, mas, segundo o Relatório da Província de São Paulo, de Azevedo Marques (1887), "hepacaré" significa "lugar das goiabeiras".